新生兒缺氧缺血性腦病

新生兒缺氧缺血性腦病(hypoxic-ischemic encephalopathy of newborn，HIE)是指各種原因引起的缺氧和腦血流量減少而導(dǎo)致的新生兒腦損傷，腦組織以水腫，軟化、壞死和出血為主要病變，是新生兒窒息重要的并發(fā)癥之一，是導(dǎo)致兒童神經(jīng)系統(tǒng)傷殘的常見原因之一。重者常有后遺癥，如腦性癱瘓，智力低下，癲癇、耳聾，視力障礙等，本癥不僅嚴重威脅著新生兒的生命，并且是新生兒期后病殘兒中最常見的病因之一。

癥狀

根據(jù)病情不同分輕，中，重三度：
(一)輕度：過度覺醒狀態(tài)，易激惹，興奮和高度激動性(抖動，震顫)，肌張力正常，擁抱反射活躍，吸吮反射正常，呼吸平穩(wěn)，無驚厥，癥狀多在3天內(nèi)逐漸消失，預(yù)后良好。
(二)中度：抑制狀態(tài)，嗜睡 或淺昏迷，肌張力低下，50%病例有驚厥發(fā)作，呼吸暫停和擁抱，吸吮反射減弱，足月兒上肢肌張力降低 比下肢嚴重，提示病變累及矢狀竇旁區(qū)，早產(chǎn)兒如表現(xiàn)為下肢肌張力降低比上肢重，則提示病變?yōu)槟X室周圍白質(zhì)軟化，如癥狀持續(xù)7～10天以上，可能有后遺癥。
(三)重度：患兒處于昏迷狀態(tài)，肌張力極度低下，松軟，擁抱反射，腱反射消失，瞳孔不等大，對光反應(yīng)差，前囟隆起，驚厥頻繁，呼吸不規(guī)則或暫停，甚至出現(xiàn)呼吸衰竭，重度患兒病死率高，存活者常留后遺癥。
(一)多為足月適于胎齡兒，具有明顯宮內(nèi)窘迫史或產(chǎn)時窒息 史(Apgar評分1分鐘<3，5分鐘<6，經(jīng)搶救10分鐘后始有自主呼吸，或需用氣管內(nèi)插管正壓呼吸2分鐘以上者)。
(二)意識障礙是本癥的重要表現(xiàn)，生后即出現(xiàn)異常神經(jīng)癥狀并持續(xù)24小時以上，輕型僅有激惹或嗜睡;重型意識減退，昏迷或木僵。
(三)腦水腫征候是圍產(chǎn)兒HIE的特征，前囟飽滿，骨縫分離，頭圍增大。
(四)驚厥：多見于中，重型病例，驚厥可為不典型局灶或多灶性，陣攣型和強直性肌陣攣型，發(fā)作次數(shù)不等，多在生后24小時發(fā)作，24小時以內(nèi)發(fā)作者后遺癥發(fā)病率明顯增加。
(五)肌張力增加，減弱或松軟，可出現(xiàn)癲癇。
(六)原始反射異常：如擁抱反射過分活躍，減弱或消失，吸吮反射減弱或消失。重癥病例出現(xiàn)中樞性呼吸衰竭，有呼吸節(jié)律不齊，呼吸暫停，以及眼球震顫，瞳孔改變等腦干損傷表現(xiàn)。HIE的臨床癥狀以意識狀態(tài)，肌張力變化和驚厥最重要，是區(qū)別腦病嚴重程度和后遺癥的主要指標。

病因

(一)發(fā)病原因
引起新生兒缺氧缺血性腦損害的因素很多：
1.缺氧
(1)圍生期窒息：包括產(chǎn)前，產(chǎn)時和產(chǎn)后窒息，宮內(nèi)缺氧，胎盤功能異常，臍帶脫垂，受壓及繞頸;異常分娩如急產(chǎn)，滯產(chǎn)，胎位異常;胎兒發(fā)育異常如早產(chǎn)，過期產(chǎn)及宮內(nèi)發(fā)育遲緩。
(2)呼吸暫停：反復(fù)呼吸暫停可導(dǎo)致缺氧缺血性腦損傷。
(3)嚴重肺部感染：新生兒有嚴重呼吸系統(tǒng)疾病，如嚴重肺部感染也可致此病。
2.缺血
(1)嚴重循環(huán)系統(tǒng)疾?。盒牟E停和心動過緩，嚴重先天性心臟病，重度心力衰竭等。
(2)大量失血：大量失血或休克。
(3)嚴重顱內(nèi)疾?。喝顼B內(nèi)出血或腦水腫等。在HIE病因中新生兒窒息 是導(dǎo)致本病的主要原因，產(chǎn)前和產(chǎn)時窒息各占50%和40%，其他原因約占10%。
(二)發(fā)病機制
1.血流動力學變化
缺氧時機體發(fā)生潛水反射，為了保證重要生命器官(如腦，心)的血供，腦血管擴張，非重要器官血管收縮，這種自動調(diào)節(jié)功能使大腦在輕度短期缺氧時不受損傷，如缺氧繼續(xù)存在，腦血管自主調(diào)節(jié)功能失代償，腦小動脈對灌注壓和CO2濃度變化的反應(yīng)能力減弱，形成壓力相關(guān)性的被動性腦血流調(diào)節(jié)過程，當血壓降低時腦血流減少，造成動脈邊緣帶的缺血性損害。
2.腦細胞能量代謝衰竭
缺氧時細胞內(nèi)氧化代謝障礙，只能依靠葡萄糖無氧酵解產(chǎn)生能量，同時產(chǎn)生大量乳酸并堆積在細胞內(nèi)，導(dǎo)致細胞內(nèi)酸中毒和腦水腫，由于無氧酵解產(chǎn)生的能量遠遠少于有氧代謝，必須通過增加糖原分解和葡萄糖攝取來代償，從而引起繼發(fā)性的能量衰竭，致使細胞膜上離子泵功能受損，細胞內(nèi)鈉，鈣和水增多，造成細胞腫脹 和溶解。
3.再灌注損傷與氧自由基的作用
缺氧缺血時氧自由基產(chǎn)生增多和清除減少，大量的氧自由基在體內(nèi)積聚，損傷細胞膜，蛋白質(zhì)和核酸，致使細胞的結(jié)構(gòu)和功能破壞，氧自由基中以羥自由基對機體危害性最大，黃嘌呤氧化酶和脫氫酶主要集中在微血管的內(nèi)皮細胞中，致使血管內(nèi)皮受損，血腦屏障的結(jié)構(gòu)和完整性受到破壞，形成血管源性腦水腫。
4.Ca2內(nèi)流 缺氧時鈣泵活性減弱，導(dǎo)致鈣內(nèi)流，當細胞內(nèi)Ca2 濃度過高時，受Ca2 外調(diào)節(jié)的酶被激活，磷脂酶激活，可分解膜磷脂，產(chǎn)生大量花生四烯酸，在環(huán)氧化酶和脂氧化酶作用下，形成前列環(huán)素，血栓素及白三烯，核酸酶激活，可引起核酸分解破壞，蛋白酶激活，可催化黃嘌呤脫氫酶變成黃嘌呤氧化酶，后者在恢復(fù)氧供和血流時催化次黃嘌呤變成黃嘌呤，同時產(chǎn)生自由基，進一步加重神經(jīng)細胞的損傷。
5.興奮性氨基酸的神經(jīng)毒性作用
能量衰竭可致鈉泵功能受損，細胞外K 堆積，細胞膜持續(xù)去極化，突觸前神經(jīng)元釋放大量的興奮性氨基酸(谷氨酸)，同時伴突觸后谷氨酸的回攝受損，致使突觸間隙內(nèi)谷氨酸增多，過度激活突觸后的谷氨酸受體，非N-甲基-D-門冬氨酸(NMDA)受體激活時，Na 內(nèi)流，Cl-和H2O也被動進入細胞內(nèi)，引起神經(jīng)元的快速死亡;NMDA受體激活時，Ca2 內(nèi)流，又可導(dǎo)致一系列生化連鎖反應(yīng)，引起遲發(fā)性神經(jīng)元死亡。
6.一氧化氮(NO)的雙相作用
NO也是一種氣體自由基，可與O2發(fā)生反應(yīng)，產(chǎn)生過氧化亞硝基陰離子(ONOO-)，并進一步分解成OH-和NO2-，當有金屬鐵存在時，ONOO-能分解產(chǎn)生自由基NO2-，OH-和NO2-具有很強的細胞毒性作用，此外，NO也可介導(dǎo)谷氨酸的毒性作用，還可通過損害線粒體，蛋白質(zhì)和DNA而直接引起神經(jīng)元損傷，缺氧缺血時，Ca2 內(nèi)流，當細胞內(nèi)Ca2 積聚到一定水平時，可激活一氧化氮合酶(NOS)，合成大量的NO，NOS有3種不同的亞型，神經(jīng)元型和誘導(dǎo)型NOS分別介導(dǎo)早期和晚期神經(jīng)毒性作用，而內(nèi)皮細胞型NOS產(chǎn)生的NO能擴張血管而起神經(jīng)保護作用。
7.凋亡與遲發(fā)性神經(jīng)元死亡
過去認為缺氧缺血后神經(jīng)細胞損傷是由于急性能量衰竭造成細胞壞死，但不能解釋窒息復(fù)蘇后患兒可有短暫的相對正常期，而于數(shù)小時后出現(xiàn)遲發(fā)性腦損傷的表現(xiàn)，研究證實缺氧缺血可引起兩種不同類型的細胞死亡，即壞死和凋亡，遲發(fā)性神經(jīng)元死亡實質(zhì)上就是細胞凋亡，在動物模型中檢測到一系列凋亡相關(guān)基因的表達。總之，HIE的發(fā)病機制非常復(fù)雜，是由多種機制綜合作用所致的一系列生化連鎖反應(yīng)的結(jié)果，大量的研究證實多數(shù)神經(jīng)元不是死于缺氧缺血時，而是死于缺氧缺血后數(shù)小時至數(shù)天，這種遲發(fā)性的細胞死亡是可以通過缺氧缺血后開始的干預(yù)來預(yù)防或減輕的。 HIE的病理變化與胎齡，損傷性質(zhì)和程度密切相關(guān)，主要有4種病理類型，一是兩側(cè)大腦半球損傷：主要見于足月兒，窒息為不完全性，首先發(fā)生器官間的血液分流(潛水反射)以保證心，腦血供，隨著缺氧持續(xù)，血壓下降，血流第二次重新分布(腦內(nèi)分流)，即大腦半球的血供由于前腦循環(huán)血管收縮而減少，而丘腦，腦干和小腦的血供則由于后腦循環(huán)血管擴張而增加，因此，大腦半球較易受損，常伴嚴重腦水腫，二是基底節(jié)，丘腦和腦干損傷：為完全性窒息，兩次血流重新分布的代償機制失效，腦部損害以丘腦和腦干為主，而腦外器官和大腦半球的損害可不嚴重，腦水腫較輕，三是腦室周圍白質(zhì)軟化：主要見于早產(chǎn)兒，側(cè)腦室周圍缺氧缺血，導(dǎo)致深部白質(zhì)腦細胞死亡，常呈對稱性分布，以后可發(fā)生以兩下肢受累為主的癱瘓，四是腦室周圍室管膜下/腦室內(nèi)出血：主要見于早產(chǎn)兒，室管膜下生發(fā)組織出血，伴腦室內(nèi)出血。

預(yù)防

本病的預(yù)防重于治療
主要在于預(yù)防圍產(chǎn)期窒息的發(fā)作，要不斷提高產(chǎn)科技術(shù)，及時處理宮內(nèi)窘迫，盡快結(jié)束分娩，生后窒息的嬰兒要及時復(fù)蘇，以減少HIE的發(fā)生。 孕婦應(yīng)定期做產(chǎn)前檢查，發(fā)現(xiàn)高危妊娠應(yīng)及時處理，避免早產(chǎn) 和手術(shù)產(chǎn);提高產(chǎn)科技術(shù);對高危妊娠進行產(chǎn)時胎心監(jiān)護，及早發(fā)現(xiàn)胎兒宮內(nèi)窘迫 并進行處理;產(chǎn)時，當胎頭娩出后，立即擠凈口 鼻內(nèi)粘液，生后再次擠出或吸出口，鼻咽部分泌物，并做好一切新生兒復(fù)蘇準備工作。一旦發(fā)現(xiàn)胎兒宮內(nèi)窘迫，立即為產(chǎn)婦供氧，并準備新生兒的復(fù)蘇和供氧，新生兒出生后宜平臥，頭部稍高，少擾動。
(一)在分娩過程中要嚴密監(jiān)護胎兒心率，定時測定胎兒頭皮血pH和血氣，發(fā)現(xiàn)宮內(nèi)窘迫須及時給氧及靜注葡萄糖等藥物，并選擇最佳方式盡快結(jié)束分娩。
(二)生后窒息的新生兒，要力爭在5分鐘內(nèi)建立有效呼吸和完善的循環(huán)功能，盡量減少生后缺氧對腦細胞的損傷。
(三)窒息復(fù)蘇后的新生兒要密切觀察神經(jīng)癥狀和監(jiān)護各項生命體征，一旦發(fā)現(xiàn)有異常神經(jīng)癥狀如意識障礙 ，肢體張力減弱，以及原始反射不易引出，便應(yīng)考慮本病的診斷，及早給予治療，以減少存活者中后遺癥的發(fā)生率。

檢查

【實驗室檢查】
1.生化指標測定
神經(jīng)烯醇化酶(NSE)，S-100蛋白(S-100)和腦型肌酸磷酸激酶(CK-BB)存在于神經(jīng)組織的不同部位，HIE后6～72h它們在血液和腦脊液中的升高和腦損害程度呈正相關(guān)，能敏感地作為HIE早期診斷和評估預(yù)后的標志物。
2.其他
根據(jù)病情選擇動脈血氣分析，血糖，電解質(zhì)，尿素氮，血小板，凝血酶原時間，凝血時間，纖維蛋白原等檢測。
【輔助檢查】
1.胸部X線檢查
常有吸入性肺炎。
2.頭顱CT檢查
(1)輕度：散在，局灶性低密度影分布于2個腦葉。
(2)中度：低密度影超過2個腦葉，白質(zhì)灰質(zhì)對比模糊。
(3)重度：彌漫性低密度影，灰質(zhì)白質(zhì)界限消失，但基底節(jié)及小腦尚有正常密度，中，重度者常有顱內(nèi)出血，正常新生兒尤其是早產(chǎn)兒腦水分多，髓鞘發(fā)育不成熟，可存在廣泛的低密度，因此低密度的診斷CT值應(yīng)在18以下，在HIE急性期，腦水腫比較明顯，可能會掩蓋腦細胞損傷，并且病情還在變化之中，所以早期影像學檢查不能反映預(yù)后，需在2～4周后復(fù)查。
3.顱腦超聲檢查
(1)普遍回聲增強，腦室變窄或消失，提示有腦水腫。
(2)腦室周圍高回聲區(qū)，多見于側(cè)腦室外角的后方，提示可能有腦室周圍白質(zhì)軟化。
(3)散在高回聲區(qū)，由廣泛散布的腦實質(zhì)缺血所致。
(4)局限性高回聲區(qū)，表明某一主要腦血管分布的區(qū)域有缺血性損害。
4.磁共振成像(MRI)
MRI不僅能檢出急性期HIE的存在，分布和嚴重性，而且能幫助判斷預(yù)后，還能發(fā)現(xiàn)髓鞘形成是否延遲或異常，以判斷神經(jīng)發(fā)育情況。
5.腦功能檢查
(1)腦電圖(EEG)檢查：表現(xiàn)為節(jié)律紊亂，低波幅背景波上的棘慢波爆發(fā)或持續(xù)彌漫性慢活動;出現(xiàn)“爆發(fā)抑制”，“低電壓”甚至“電靜息”，則為重度HIE，腦電圖異常程度與病情輕重程度相平行，腦電圖正?；騿卧钫撸A(yù)后好;持續(xù)異常(等電位，低電位，快波，暴發(fā)抑制波形等)腦電圖，尤其是周期性，多灶性或彌漫性改變者，是神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥的信號。
(2)腦干聽覺誘發(fā)電位(BAEP)：表現(xiàn)為出波延遲，潛伏期延長，波幅變平及波脫失，動態(tài)觀察V波振幅及V/I振幅比值，若持續(xù)偏低提示神經(jīng)系統(tǒng)損害。
(3)多普勒超聲腦血流速度(CBV)測定：有助于了解腦灌注情況，高CBV提示存在腦血管麻痹和缺乏自主調(diào)節(jié)，低CBV提示存在廣泛的腦壞死，低灌注，甚至無灌流。
6.腦代謝監(jiān)測
(1)磁共振頻譜(MRS)：MRS是一種無創(chuàng)傷性檢測體內(nèi)化學成分(如腦組織的ATP，磷酸肌酸，乳酸等)的方法，能在活體上測得腦組織的代謝情況，比MRI能更早期敏感地反映缺氧缺血腦損傷程度。
(2)近紅外光譜測定技術(shù)(NIRS)：NIRS是近年來國外新興的光學診斷技術(shù)，可直接測出腦組織中氧合血紅蛋白及還原血紅蛋白的變化，實際了解腦內(nèi)氧合情況，間接反映腦血流動力學狀況及細胞內(nèi)生物氧化過程。

治療

新生兒缺氧缺血性腦病西醫(yī)治療方法 治療的目的在于盡可能改善已經(jīng)受損害神經(jīng)元的代謝功能;維持體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定;同時應(yīng)予以控制驚厥、減輕腦水腫、改善腦血流和腦細胞代謝等特殊治療。
(一)一般治療：
①糾正低氧血癥和高碳酸血癥，必要時使用人工呼吸器。
②糾正低血壓：保證充分的腦血流灌注，常用多巴胺每分鐘5-10μg/kg，靜脈滴注。
③供給足夠的葡萄糖以滿足腦組織能量代謝需要：可按每分鐘6-8mg/kg給予。
④糾正代謝性酸中毒：碳酸氫鈉2-3mEg/kg10%葡萄糖稀釋后緩慢靜滴。
⑤血鈣低于1.9mmol/L時可靜脈葡萄糖酸鈣。
⑥適當限制液體入量：每日量50-60ml/kg。輸液速度在4ml/kg/h以內(nèi)。
(二)控制驚厥：首選苯巴比妥鈉，首次劑量給15-20mg/kg，如未止驚可按每次5mg/kg追加1-2次，間隔5-10分鐘，總負荷重為25-30mg/kg。第2日開始維持量每日4-5mg/kg(一次或分兩次靜脈注射)。最好能監(jiān)測血藥濃度，驚厥停止后一周停用。如驚厥頻繁發(fā)作可加用安定或水化氯醛。
(三)控制顱壓增高：選用地塞米松0.5mg/kg，速尿1mg/kg靜注，4-6小時后重復(fù)應(yīng)用。連用2-3次后若顱壓仍高，改用甘露醇0.25-0.5g/kg靜注，間歇4-6小時。力爭在48-72小時內(nèi)使顱壓明顯下降。
(四)中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮藥等：可用細胞色素C、三磷酸脲苷、輔酶A等，每日靜脈滴注，直至癥狀明顯好轉(zhuǎn);也可使用胞二磷膽堿100-125mg/日，稀釋后靜點，生后第2日開始每日一次靜滴;腦活素5ml以生理鹽水稀釋后靜滴，均可改善腦組織代謝。 治療必須持續(xù)至癥狀完全消失。中度HIE應(yīng)治療10-14日，重度HIE應(yīng)治療14-21日或更長。治療開始得愈早愈好，一般應(yīng)在生后24小時內(nèi)即開始治療。盡量避免生后各種病理因素加重腦損傷。
預(yù)后
導(dǎo)致不良預(yù)后的一些因素有：
①重度HIE;
②出現(xiàn)腦干癥狀：如瞳孔和呼吸的改變;
③頻繁驚厥發(fā)作藥物不能控制者。治療一周后癥狀仍未消失者。
④治療二周后腦電圖仍有中度以上改變。
⑤腦B超和腦CT有Ⅲ-Ⅳ級腦室內(nèi)出血，腦實質(zhì)有大面積缺氧缺血性改變，尤其在1-2周后出現(xiàn)囊腔空洞者。
新生兒缺氧缺血性腦病中醫(yī)治療方法
新生兒缺氧缺血性腦病常用中成藥
1.羚羊角膠囊
主要成分：羚羊角。
功用與藥理：平肝熄風，清肝明目，散血解毒。藥效學研究表明，本品對中樞神經(jīng)興奮藥咖啡因引起的驚厥有對抗作用，能降低驚厥率，增高恢復(fù)率，具有明顯鎮(zhèn)靜抗驚厥作用;且能選擇性降低體溫中樞的病態(tài)興奮性，具有清熱解毒作用。此外，還有抗痙攣，降血壓等作用。
用量與用法：每粒0.3g，每次1粒，每日1次或遵醫(yī)囑，口服。
2.琥珀抱龍丸
主要成分：山藥、膽南星、琥珀、朱砂、甘草、茯苓、人參等。
功用與藥理：鎮(zhèn)靜安神，清熱化痰。方中藥物具有抗驚厥作用，可明顯降低士的寧所致的小鼠驚厥率和死亡率，琥珀中所含的琥珀酸對電驚厥等都有明顯抑制作用，并能明顯減少小白鼠自發(fā)活動;朱砂能降低中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性。此外，甘草還有解熱抗炎作用。
用量與用法：嬰兒每次0.6g，每日2 次，開水化服。
3.全蝎散
主要成分：全蝎、朱砂、天南星、天麻、黃連等。
功用與藥理：熄風鎮(zhèn)驚，導(dǎo)滯通便。方中朱砂、天南星、天麻、黃連、全蝎等有抗驚厥或鎮(zhèn)靜作用，天麻能使小鼠自發(fā)活動明顯減少，且有明顯對抗戊四氮陣發(fā)性驚厥作用。此外，黃連、大黃等還有較強的抗菌及抗病毒作用。
用量與用法：本品為散劑，每次0.3g，白開水送下。中病即止。

護理

營養(yǎng)物質(zhì)是人的智力與腦的發(fā)育不可缺少的物質(zhì)基礎(chǔ)。為具備一個聰穎的頭腦，在日常生活中注意飲食習慣很有必要。
飽食：進食后，消化道血管擴張，周身血液集中在胃腸道，以致腦部缺血缺氧。大腦供氧不足，會加速腦細胞的衰老。因此，應(yīng)當防止三餐過飽，以利于保護大腦。
節(jié)食：貪吃會加速大腦早衰，但并不意味著吃得越少越好。大腦和智力的發(fā)育需要全面均衡的營養(yǎng)。蛋白質(zhì)、核酸、磷脂和卵磷脂的缺乏會使腦細胞數(shù)減少，腦體積變小，神經(jīng)膠質(zhì)細胞及神經(jīng)纖維發(fā)育差，造成智力發(fā)育遲緩。厭食者能量攝入不足，會表現(xiàn)反應(yīng)遲鈍、接受能力差和思維記憶能力減退。
素食：有的人葷食不沾口，導(dǎo)致脂肪攝入減少。占腦細胞成份60。

并發(fā)癥

常合并吸入性肺炎，常并發(fā)顱內(nèi)出血，腦水腫，腦實質(zhì)壞死及腦積水，HIE的近期不良預(yù)后是早期新生兒死亡，遠期不良預(yù)后多為腦神經(jīng)損害的后遺癥，在存活病例中缺氧缺血越嚴重，腦病癥狀持續(xù)時間越長者，越容易發(fā)生后遺癥，且后遺癥越重，后遺癥常見的有發(fā)育遲緩，智力低下，痙攣性癱瘓，癲癇，耳聾，視力障礙等。