再生障礙性貧血

再生障礙性貧血(aplasticanemia，AA)是一種物理、化學(xué)、生物或不明因素作用使骨髓造血干細胞和骨髓微環(huán)境嚴重受損，造成骨髓造血功能減低或衰竭的疾病，以全血細胞減少為主要表現(xiàn)的一組綜合征。據(jù)國內(nèi)21省(市)自治區(qū)的調(diào)查，年發(fā)病率為0.74/10萬人口，明顯低于白血病的發(fā)病率;慢性再障發(fā)病率為0.60/10萬人口，急性再障為0.14/10萬人口;各年齡組均可發(fā)病，但以青壯年多見。

癥狀

再障的臨床表現(xiàn)為貧血、出血及感染。我國學(xué)者把再障分為急性和慢性。
1、急性型
發(fā)病急，病情重，進展迅速。
⑴貧血：多呈進行性加重，蒼白、乏力、頭昏、心悸和氣短等癥狀明顯。
⑵感染：多數(shù)患者有發(fā)熱，體溫在38度以上，個別患者自發(fā)病到死亡均處于難以控制的的高溫之中。以呼吸道感染最為常見，其他有消化道、泌尿生殖道及皮膚感染等。感染的菌種以革蘭氏陰性桿菌、金黃色葡萄球菌和真菌為主，常合并敗血癥。
⑶出血：均有程度不同的皮膚粘膜及內(nèi)臟出血。皮膚出血表現(xiàn)為出血點或大片的瘀斑，口腔粘膜有小血泡;可有鼻衄、齦血、眼結(jié)合膜出血等。所有臟器都可有出血，但只有開口于外部的臟器出血才能為臨床所查知。臨床上可見嘔血、便血、尿血，女性有陰道出血，其次為眼底出血和顱內(nèi)出血，后者常危及患者生命。出血部位由少增多，有潛表轉(zhuǎn)為內(nèi)臟，常預(yù)兆會有更嚴重的出血。
2、慢性型
起病和進展較緩慢，病情較急性型輕。
⑴貧血：慢性過程，常見蒼白，乏力、頭昏、心悸、活動后氣短等。經(jīng)輸血癥狀改善，但維持時間不長。
⑵感染：高熱比急性型少見，感染相對容易控制。
⑶出血：出血傾向較輕，以皮膚出血為主，內(nèi)臟出血少見。久治無效的晚期病人有發(fā)生腦出血者。此時，病人可出現(xiàn)劇烈的頭痛和嘔吐。

病因

藥物因素（40%）：
和劑量有關(guān)，系藥物毒性作用，達到一定劑量就會引起骨髓抑制，一般是可逆的，如各種抗腫瘤藥，細胞周期特異性藥物如阿糖胞苷和甲氨蝶呤等主要作用于容易分裂的較成熟的多能干細胞，因此發(fā)生全血細胞減少時，骨髓仍保留一定量的多能干細胞，停藥后再障可以恢復(fù)。
環(huán)境因素（20%）：
在工業(yè)生產(chǎn)和日常生活中，人們與苯(C6H6)及其衍生物有廣泛的接觸機會，苯具有揮發(fā)性，易被吸入人體，在接觸苯的人員中血液學(xué)異常者較常見，其中：貧血占48%，巨大紅細胞增多占47%，血小板減少占33%，白細胞減少占15%，在工作環(huán)境較差的制鞋工人中，全血細胞減少占2.7%，嚴重苯中毒可致再障。
病毒性肝炎（10%）：
1955年Lorenz報道首例病毒性肝炎相關(guān)性再障(HAAA)，一般認為病毒性肝炎患者中HAAA的發(fā)生率為0.05%～0.9%，在再障患者中的構(gòu)成比為3.2%～23.9%，80%的HAAA由丙型肝炎病毒引起，少數(shù)為乙型肝炎病毒(HBV)所致，Hagler將HAAA分為兩型。HAAA的發(fā)生與肝炎病毒對造血干細胞的直接抑制作用有關(guān)，病毒介導(dǎo)的自身免疫異常或產(chǎn)生抗干細胞抗體，病毒損傷骨髓微環(huán)境，肝臟解毒功能減退等，在HAAA發(fā)病過程中也起一定作用。
職業(yè)因素（10%）：
放射線誘發(fā)的骨髓衰竭是非隨機的，具有劑量依賴性，并與組織特異的敏感性有關(guān)，造血組織對放射線較敏感，致死或亞致死劑量(4.5～10Gy)的全身照射可發(fā)生致死性的急性再障，而極少引起慢性再障，在日本原子彈爆炸幸存者中僅幾例發(fā)展為遲發(fā)的再障，大劑量局部照射也可引起骨髓微環(huán)境嚴重損傷，這種照射劑量大大超過了祖細胞的致死劑量，長期接觸小劑量外部照射，如放射科醫(yī)師或體內(nèi)留置鐳或釷的患者可發(fā)生慢性再障。
發(fā)病機制
再障發(fā)病機制極為復(fù)雜，目前認為與以下幾方面有關(guān)。
1.造血干細胞內(nèi)在增殖缺陷是再障主要發(fā)病機制，依據(jù)如下：
(1)再障骨髓中造血干細胞明顯減少：干細胞集落形成能力顯著降低，異常干細胞可抑制正常干細胞功能，Scope等應(yīng)用抗CD34及抗CD33單克隆抗體對15例不同嚴重程度AA患者及11例正常人骨髓單個核細胞(BMMNC)進行雙色免疫熒光染色，通過熒光活化細胞分選術(shù)(FACS)檢測了AA患者及正常人骨髓中造血干/祖細胞數(shù)量，發(fā)現(xiàn)AA患者CD34細胞較正常人減少68%(p<0.01)，CD33細胞減少47%，CD34/CD33-，CD34/CD33及CD34-/CD33細胞分別減少67%，80%及44%，應(yīng)用FACS方法從正常人及AA患者骨髓中分選出CD34 細胞，并將其分別接種到照射過的正?；|(zhì)細胞上行LTBMC，結(jié)果發(fā)現(xiàn)AA患者CD34細胞粒-巨噬細胞集落(CFU-GM)產(chǎn)率為(3.1±1.9)集落/105CD34細胞[正常對照為(74±22)集落/105CD34細胞];爆式紅系集落(BFU-E)為(7±8)集落/105CD34細胞[正常對照211±65集落/105CD34細胞]，p均<0.01。
(2)SAA患者DNA修復(fù)能力明顯降低：用抗淋巴細胞球蛋白(ALG)治療后仍不能糾正。
(3)部分經(jīng)免疫抑制劑治療有效的病例：在長期隨訪過程中演變?yōu)榭寺⌒约膊?，如陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥，骨髓增生異常綜合征，急性非淋巴細胞白血病，Tichelli等認為SAA經(jīng)ATG/ALG治療后8年，上述晚期克隆性疾病的發(fā)生率高達57%。
(4)這些患者體內(nèi)均有一定數(shù)量的補體敏感細胞：體外實驗也證明再障造血干/祖細胞對補體敏感性增強。
(5)應(yīng)用3種X-連鎖基因(磷酸葡萄糖激酶基因，次黃嘌呤核糖磷酸轉(zhuǎn)移酶基因，用M27β探針檢測的DXS255)：檢測再障發(fā)現(xiàn)11.1%～77%的病例為單克隆造血;Josten等用M27β探針測36例女性AA患者，僅l例其全血細胞表現(xiàn)為單克隆型，Kamp等聯(lián)合應(yīng)用PGK，HβRT及M27H<3個探針檢測了19例AA，18例可進行克隆性分析，其中13例(72.2%)患者為單克隆型，進一步對其中4例進行了研究，分離純化其髓細胞及淋巴細胞，二者均為單克隆起源，表明累及了早期干細胞，Tsuae等亦聯(lián)合應(yīng)用PGK，MBPRT及M27H3個探針檢測了20例兒童AA患者，18例可進行克隆性分析，其中2例(11.1%)粒細胞及成纖維細胞均為單克隆起源，AA克隆性造血并不意味著克隆性增殖，可能反映造血干細胞池的耗竭，出現(xiàn)嚴重骨髓衰竭。
(6)未經(jīng)預(yù)處理的孿生子之間的骨髓移植(BMT)獲得成功。
2.異常免疫反應(yīng)損傷造血干細胞
再障患者經(jīng)免疫抑制治療后其自身造血功能可能得到改善，此為異常免疫反應(yīng)損傷造血干細胞最直接的證據(jù)，異基因BMT治療SAA需用免疫抑制劑作預(yù)處理才能植活，大量體外實驗證明，再障患者T淋巴細胞(主要是CD8干細胞抑制因子(SCI)RNA轉(zhuǎn)錄水平顯著增高，Plantanias等發(fā)現(xiàn)，對免疫治療有效的再障患者，體內(nèi)IFN-γ明顯減少，體外以抗體中和內(nèi)源性IFN-γ或IFN-α后可使患者骨髓CFU-GM產(chǎn)率成倍恢復(fù)，登革熱病毒感染后釋放IFN-γ，引起淋巴毒反應(yīng)，使干細胞受損而出現(xiàn)再障，Shinjinakai等用PCR檢測23例再障單個核細胞中細胞抑制因子的基因表達，發(fā)現(xiàn)IFN-γmRNA在再障患者中有明顯表達，且與輸血無關(guān)，轉(zhuǎn)化生長因子(TGF-β)是生理性造血負調(diào)節(jié)的核心因子，對造血前體細胞起可逆性的抑制作用，其特點是選擇性地抑制依賴IL-3，GM-CSF，IL-6和IL-9等造血因子的造血前體細胞的增殖和分化，近年來認識到許多白細胞介素參與造血過程，有的起CSF輔助因子的作用，有的則本身有集落刺激因子活性，Nakao等檢測17例再障，發(fā)現(xiàn)10例IL-1顯著減少，其中9例為SAA，部分再障患者IL-2顯著增加，部分患者IL-3(SCF)明顯減少，近來國外有用IL-1和IL-3以及用抗IL-2受體的單抗治療再障的報道，自然殺傷細胞(NK)可以抑制較成熟的造血祖細胞集落生長，人體NK細胞還具有產(chǎn)生IL-2/IFN-γ，IL-1及CSF等多種淋巴因子的能力，Yashhiro等檢測12例再障外周血NK細胞活性減低，上述結(jié)果說明再障發(fā)病與免疫機制有一定關(guān)系，但免疫抑制劑不能完全治愈再障這一事實，說明再障并非經(jīng)典的自身免疫性疾病，異常免疫反應(yīng)只是再障發(fā)病因素之一。
3.造血微環(huán)境支持功能缺陷
造血微環(huán)境包括基質(zhì)細胞及其分泌的細胞因子，起支持造血細胞增殖及促進各種細胞生長發(fā)育的作用，目前尚無充分證據(jù)表明再障患者骨髓基質(zhì)缺陷，但發(fā)現(xiàn)再障骨髓成纖維細胞集落形成單位(CFU-F)和基質(zhì)細胞產(chǎn)生的集落刺激活性(CSA)降低，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所觀察到再障骨髓基質(zhì)細胞萎縮，脂肪化，CFU-F減少，急性再障較慢性再障損傷更嚴重，多數(shù)體外試驗表明，再障骨髓基質(zhì)細胞生成造血生長因子(HGF)并無異常，AA患者血及尿中紅細胞生成素(EPO)，粒-巨噬細胞系集落刺激因子(GM-CSF)，粒細胞系集落刺激因子(G-CSF)及巨噬細胞系集落刺激因子(M-CSF)水平增高;但AA患者IL-1生成減少，有研究證實AA患者造血干/祖細胞，尤其是BFU-E對EPO，EPO IL-3及EPO SCF反應(yīng)性明顯低于正常對照，甚至缺乏反應(yīng)性，Wodnar-Filipowicz等檢測了32例SAA患者血清可溶性干細胞因子(SCF)水平，發(fā)現(xiàn)SAA患者血清SCF水平低于正常對照者，但二者差異無顯著性，血清SCF，水平高者預(yù)后更好，如果AA是由于HGF缺乏所致，那么理論上HGF就可以治愈AA，事實上，大量臨床治療結(jié)果表明，HGF(包括SCF)只能一過性升高患者外周血細胞水平，并不能改變疾病的自然病程，部分患者對HGF治療根本無效，雖然造血微環(huán)境不是引起AA的始因，但可加重病情。
4.遺傳傾向
再障常有HLA-DR2型抗原連鎖傾向，兒童再障HLA-DPW3型抗原顯著增高，患者家屬中常有造血祖細胞增殖能力明顯降低，并可見家族性再障，再障患者對氯霉素易感性受遺傳控制，對其他毒物或病毒易感性也可能與遺傳因素有關(guān)，上述現(xiàn)象說明，少部分再障存在“脆弱”骨髓造血功能遺傳傾向。

預(yù)防

一、造血系統(tǒng)有損害的藥物應(yīng)嚴格掌握指征，防止濫用，在使用過程要定期觀察血象。
二、對接觸損害造血系統(tǒng)毒物或放射性物質(zhì)的工作者，應(yīng)加強各種防護措施，定期進行血象檢查。
三、大力開展防治病毒性肝炎及其他病毒感染。
再障雖然有些病例發(fā)病原因不明，但很多病例是由于化學(xué)物質(zhì)，服藥或接觸放射性物質(zhì)所致，因此應(yīng)采取預(yù)防措施，尤應(yīng)提出的是氯(合)霉素，其濫用的情況相當(dāng)嚴重，在我國經(jīng)過調(diào)查的一些地區(qū)氯(合)霉素是引起再障的主要原因，醫(yī)務(wù)人員及患者都應(yīng)認識其嚴重性，慎用或不用氯(合)霉素，可能時以其他抗生素代替，其次是苯，鄉(xiāng)鎮(zhèn)企業(yè)中制皮鞋業(yè)較多，苯在空氣的濃度有的超過國家規(guī)定的量，農(nóng)民噴灑農(nóng)藥時，都須作好勞動保護，防止有害物質(zhì)污染周圍環(huán)境，以減少再障的發(fā)病。

檢查

(一)血象
呈全血細胞減少，貧血屬正常細胞型，亦可呈輕度大紅細胞，紅細胞輕度大小不一，但無明顯畸形及多染現(xiàn)象，一般無幼紅細胞出現(xiàn)，網(wǎng)織紅細胞顯著減少，少數(shù)病例早期可僅有一系或二系細胞減少，貧血較重，以重度貧血(Hb30～60g/L)為主，多為正細胞正色素性貧血，少數(shù)為輕，中度大細胞性貧血，紅細胞形態(tài)無明顯異常，網(wǎng)織紅細胞絕對值減少，急性再障網(wǎng)織紅細胞比例小于1%，中性粒細胞，嗜酸性粒細胞，單核細胞，淋巴細胞絕對值減少，其中中性粒細胞減少尤明顯，急性再障均低于0.5×109/L，血小板不僅數(shù)量少，而且形態(tài)較小，可致出血時延長，血管脆性增加，血塊回縮不良，急性再障血小板常低于10×109/L。
(二)骨髓象
急性型呈多部位增生減低或重度減低，三系造血細胞明顯減少，尤其是巨核細胞和幼紅細胞;非造血細胞增多，尤為淋巴細胞增多，慢性型不同部位穿刺所得骨髓象很不一致，可從增生不良到增生象，但至少要有一個部位增生不良;如增生良好，晚幼紅細胞(炭核)比例常增多，其核不規(guī)則分葉狀，呈現(xiàn)脫核障礙，但巨核細胞明顯減少，骨髓涂片肉眼觀察油滴增多，骨髓小粒鏡檢非造血細胞和脂肪細胞增多，一般在60%以上。
(三)骨髓活組織檢查和放射性核素骨髓掃描
由于骨髓涂片易受周圍血液稀釋的影響，有時一，二次涂片檢查是難以正確反映造血情況，而骨髓活組織檢查對估計增生情況優(yōu)于涂片，可提高診斷正確性，硫化99m锝或氯化111銦全身骨髓γ照相可反映全身功能性骨髓的分布，再障時在正常骨髓部位的放射性攝取低下甚至消失，因此可以間接反映造血組織減少的程度和部位。
(四)其他檢查
造血祖細胞培養(yǎng)不僅有助于診斷，而且有助于檢出有無抑制性淋巴細胞或血清中有無抑制因子，成熟中性粒細胞堿性磷酸酶活力增高，血清溶菌酶活力減低，抗堿血紅蛋白量增多，染色體檢查除Fanconi貧血染色體畸變較多外，一般再障屬正常，如有核型異常須除外骨髓增生異常綜合征。
1.骨髓超微結(jié)構(gòu)
慢性再障紅系顯示明顯病態(tài)造血，幼稚紅細胞膜呈菊花樣改變，細胞質(zhì)有較多空泡，核膜間腔擴張，異形紅細胞明顯增多占90%左右，上述改變在急性再障少見。
2.造血祖細胞培養(yǎng)粒，單核系祖細胞(CFU-GM)，紅系祖細胞(BFU-E，CFU-E)及巨核系祖細胞(CFU-Meg)均減少，急性再障成纖維祖細胞(CFU-F)亦減少，慢性再障半數(shù)正常，半數(shù)減少，中性粒細胞堿性磷酸酶(N-ALP)再障中性粒細胞生成存在質(zhì)的異常，致骨髓及外周血N-ALP顯著增高，病情改善后N-ALP可恢復(fù)正常。
3.造血生長因子(HGF)
急性再障無明顯增高，慢性再障血清粒細胞或粒-巨噬細胞集落刺激因子(G/GM-CSF)增加，患者尿及血漿紅細胞生成素水平顯著增高，可達正常的500～1000倍，鐵代謝，血清鐵結(jié)合蛋白飽和度增加，血漿59Fe清除時間延長，骨髓對59Fe攝入減少，紅系轉(zhuǎn)鐵蛋白攝入量低于正常，鐵摻入循環(huán)紅細胞量也減少，患者因常需輸血(每400ml紅細胞含鐵200～250mg)故鐵攝入量增加，而排鐵無相應(yīng)增加，24h尿鐵僅1mg，致血清鐵，骨髓細胞內(nèi)外鐵，肝脾等臟器儲存鐵均增加。
4.紅細胞內(nèi)游離原卟啉(FEP)
急性再障因骨髓嚴重受損，紅細胞內(nèi)游離原卟啉利用較少，可輕度增高，慢性再障可能由于血紅素生化合成障礙致FEP明顯增加。
5.紅細胞膜變異
紅細胞膜蛋白組分電泳分析顯示再障帶4.2蛋白減少，帶5及4.1蛋白明顯增多，與紅細胞膜的完整性與變形性有關(guān)。
6.紅細胞生存期及其破壞部位
用51Cr標(biāo)記紅細胞檢測慢性再障紅細胞外表半生存時間，縮短者占61%，脾定位指數(shù)增高者占48%，脾死亡指數(shù)增高者占26%，對選擇脾切除和估計療效有重要意義。
7.免疫功能
急性再障SK-SD及OT試驗反應(yīng)均顯著減低，慢性再障輕度減低，急性再障T細胞絕對值明顯減低，早期及成熟B細胞數(shù)明顯減低，淋巴細胞對ConA刺激轉(zhuǎn)化率減低，對PHA轉(zhuǎn)化反應(yīng)偏低，3H-TdR摻入明顯減低，說明急性再障T及B細胞都嚴重受累，提示全能造血干細胞受損，慢性再障T細胞數(shù)正常，早期及成熟B細胞數(shù)減低，淋巴細胞對ConA及PHA刺激轉(zhuǎn)化反應(yīng)率增高，3H-TdR摻入輕度減低，說明慢性再障主要是B細胞受累，損害主要在髓系祖細胞階段。

治療

再生障礙性貧血西醫(yī)治療方法
(一)治療再障應(yīng)視為內(nèi)科急癥，尤其是重型再障，必須立即采取積極的治療措施。造血干細胞移植和應(yīng)用免疫抑制劑是治療重型再障的兩種有明確療效的治療方法，應(yīng)盡早采用。臨床常見由于醫(yī)師和患者對采用上述兩種措施的猶豫不決而喪失最佳治療時機，導(dǎo)致患者合并嚴重感染，危及生命。此外，一些輕型再障患者可在病程中逐漸轉(zhuǎn)成重型，因而對于初次發(fā)病的輕型再障要進行隨診觀察，輸血和血小板時要注意去除白細胞，以減少將來采用造血干細胞移植時出現(xiàn)嚴重排斥反應(yīng)的危險。
(1)出血：出血是再障最常見并發(fā)癥，嚴重臟器出血，尤其是顱內(nèi)出血?？晌＜吧Ｔ僬匣颊叱鲅“鍦p少是其主要因素外，尚需考慮其他因素，如感染可誘發(fā)彌漫性血管內(nèi)凝血，貧血過重、組織缺氧和酸中毒可致微循環(huán)障礙影響凝血機制，以及患者本身合并血管病變，如動脈硬化等。在重度貧血合并出血患者，糾正貧血?？墒钩鲅獪p輕。預(yù)防性輸注血小板一直有爭議，有人認為并不能減少嚴重出血危險和提高患者生存期。臨床一直將血小板計數(shù)<20×109/L作為輸注血小板的指征。最近臨床試驗提出新的輸注血小板標(biāo)準(zhǔn)：①血小板<5×109/L，無出血傾向患者。②血小板(6～10)×109/L伴少量出血者。③血小板(11～20)×109/L有凝血機制異常者。④血小板20×109/L有明顯出血或需要手術(shù)者可相應(yīng)輸注血小板。致命性和嚴重出血很少發(fā)生在血小板>10×109/L的患者。最近一急性髓細胞白血病(AML)患者輸注血小板的標(biāo)準(zhǔn)研究報道，提出選擇血小板計數(shù)10×109/L或20×109/L作為輸注血小板標(biāo)準(zhǔn)，其嚴重出血危險無區(qū)別，但降低至10×109/L作為輸注血小板標(biāo)準(zhǔn)，可減少20%的血小板輸注。再障患者預(yù)防性輸注血小板界限定在5×109/L是適宜的。血小板輸注的主要問題是受者發(fā)生同種異體的免疫反應(yīng)，產(chǎn)生對HLA-A和HLA-B型抗原抗體，常在輸注40單位以上不同供者的血小板后，產(chǎn)生同種異體抗體。選擇HLA配型匹配的供者血小板或采用單一供者血小板可預(yù)防和延緩血小板抗體產(chǎn)生。此外，輸注血小板時用白細胞濾器和用γ射線照射亦可減少血小板抗體的產(chǎn)生。
(2)貧血：貧血應(yīng)予積極糾正?；颊吣苓m應(yīng)一般日常生活體力活動而無貧血癥狀，其血紅蛋白至少要>70g/L，合并心血管疾病患者其血紅蛋白則需維持90g/L以上。輸血是糾正貧血的有效方法，其缺陷是可能產(chǎn)生免疫反應(yīng)而使將來骨髓移植后發(fā)生移植物抗宿主病的危險增加，常見于接受10單位以上紅細胞輸注者。因而及早測定患者和供者組織相容抗原類型，決定是否采用骨髓移植方法治療的患者尤為重要。老年再障患者不應(yīng)限制輸血，因為此類患者免疫抑制劑治療是首選方案。
(3)感染：感染是再障常見和嚴重的并發(fā)癥。感染的嚴重性和死亡率取決于中性粒細胞減少的時間和程度。在一項白血病的經(jīng)典研究報告中，統(tǒng)計表明粒細胞>1.5×109/L時，僅9%～10%患者證明有感染;粒細胞為(0.5～1)×109/L，有20%發(fā)生感染;粒細胞<0.5×109/L時，36%發(fā)生感染;粒細胞<0.1×109/L時，53%合并嚴重感染并有較高死亡率。因而，當(dāng)再障患者在粒細胞<0.2×109/L，習(xí)慣稱之為非常嚴重再障，感染幾乎不可避免。
①合并感染的處理原則：當(dāng)中粒細胞絕對值<0.5×109/L，臨床疑有感染，立刻靜滴廣譜抗生素，在血培養(yǎng)結(jié)果回報后再根據(jù)細菌藥敏試驗結(jié)果、新的癥狀和體征及臨床進展情況做調(diào)整。但是，發(fā)熱患者僅有20%存在菌血癥，而菌血癥患者中僅有40%可培養(yǎng)出細菌或有局部體征，因而對于再障發(fā)熱患者過早停用抗生素是危險的，感染易復(fù)發(fā)。當(dāng)用廣譜抗生素后3天患者仍發(fā)熱,尤其是對于第2次發(fā)熱患者，應(yīng)當(dāng)考慮可能已合并真菌感染。常見為念珠菌和曲菌感染，應(yīng)及早用氟康唑或兩性霉素B，可減低感染死亡率。
②輸注粒細胞：除費用較高外，白細胞輸注本身有一定危險，如可引起嚴重發(fā)熱、肺毛細血管綜合征，增加感染危險及引起自身免疫反應(yīng)，因而很多人不主張應(yīng)用。然而最近―多元分析的報告顯示對抗生素?zé)o效的感染患者，且骨髓功能經(jīng)治療后無恢復(fù)跡象，如能至少輸入(2～3)×1010的白細胞，并有與患者組織相容性抗原匹配的供者，輸注白細胞有益。個別病例報告致命性真菌感染患者輸注大量粒細胞可挽救病人生命，但尚需臨床隨機對照試驗證實。
③G-CSF和莫拉司亭(GM-CSF)：由于骨髓功能受抑，其療效有限。和患者HLA抗原匹配供者注射G-CSF后可明顯提高其外周血粒細胞的采集量，無疑將能提高輸注的療效。
④預(yù)防感染：注意環(huán)境和患者個人衛(wèi)生可在一定程度上預(yù)防和減輕感染，包括：A.病房環(huán)境徹底消毒;B.醫(yī)務(wù)人員注意無菌操作;C.以靜脈血替代針采指血和耳血;D.檢查治療病人時避免交叉感染;E.患者保持口腔和牙齒、肛門和會陰清潔;F.服用腸道不吸收的抗生素;G.避免食用未經(jīng)煮熟食物。
2.分型治療：再障治療首先要確定分型。慢性再障(CAA)一般用補腎中藥、雄激素等治療即可，而急性再障(SAAⅠ)及慢性重型再障(SAAⅡ)則需采用骨髓移植(BMT)、抗淋巴細胞球蛋白/抗胸腺細胞球蛋白(ALG/ATG)、環(huán)孢素(環(huán)孢素A)等方法方能奏效。
(1)早期治療：大量資料表明，慢性再障治療前病程短者療效較好，治療前病程>2年者，有效率為57.9%;<2年者為74%;<半年者高達90%。三者間有顯著差異，說明早期治療是提高再障療效的關(guān)鍵
(2)堅持治療：有兩層含義：①治療方案確定后應(yīng)堅持治療半年以上，切忌療程不足而頻頻換藥。②作者觀察到一組(20例)久治不愈的慢性再障，經(jīng)刺激造血藥物序貫治療5～10年，均取得療效
(3)維持治療：文獻報道雄激素治療有效的病例停藥后的近期復(fù)發(fā)率高達20%以上。作者觀察24例慢性再障用司坦唑(康力龍)維持治療2年后僅1例復(fù)發(fā)，可見維持治療對降低再障復(fù)發(fā)率，提高遠期療效有重要意義?！　?4)聯(lián)合治療：無論慢性再障或重型再障，聯(lián)合治療均比單一用藥好，如司坦唑(康力龍)加一葉堿治療慢性再障的有效率為79.8%，明顯高于兩者單用的療效(分別為59.5%及47.1%)。最近作者觀察到抗淋巴細胞球蛋白/環(huán)孢素 雄激素 造血生長因子(紅細胞生成素及莫拉司亭)治療重型再障的有效率明顯高于單用抗淋巴細胞球蛋白/環(huán)孢素的療效。
3.造血干細胞移植骨髓移植,自從用單卵雙胎子骨髓移植治愈了再障患者后，骨髓移植治療再障已成為國內(nèi)外移植中心的一個重要研究課題，已有大量的研究結(jié)果報告。近年來用細胞因子動員后采集外周血干細胞移植代替骨髓移植的報告逐漸增多，有取代骨髓移植趨勢。
(1)HLA匹配異基因骨髓移植：國際再障研究小組報告，重型再障早期移植其真實生存者>60%，而接受雄激素和輸血的對照組只有20%。近年來，由于骨髓移植技術(shù)日益成熟，包括：預(yù)處理方案改進、降低移植中早期死亡率、輸血支持治療及抗生素應(yīng)用的改進，CsA預(yù)防GVHD等，骨髓移植療效明顯提高。據(jù)國際骨髓移植中心注冊資料，5年生存率已從1976～1980年的48%提高至1988～1992年的66%。西雅圖移植中心報道5年生存率89%，巴爾的摩移植中心報道79%，歐洲骨髓移植組報道1990～1994年其患者3～5年生存率為72%，上述報道之間差異不太明顯，差別可能與病人選擇、預(yù)處理方案及移植技術(shù)有關(guān)。預(yù)后最好組，即年輕、移植前未輸或很少輸血和血小板、無感染的移植患者，生存率可達80%～90%。
移植排斥是異基因骨髓移植治療再障的主要并發(fā)癥，也是主要致死原因。其發(fā)生與再障的發(fā)病機制有關(guān)。在未接受適宜準(zhǔn)備的異基因骨髓移植中，移植失敗率很高，移植排斥達10%。其發(fā)生與輸血次數(shù)有關(guān)，提示再障患者對自身免疫反應(yīng)極敏感。用增強免疫抑制程度的預(yù)處理方案，如全身照射或淋巴結(jié)區(qū)照射，加用CsA或ATG可明顯減少移植排斥反應(yīng)。其機制可能與清除受者的淋巴細胞及將可能產(chǎn)生嵌合體的造血細胞有關(guān)。
慢性移植物抗宿主病(GVHD)發(fā)生率隨病人選擇標(biāo)準(zhǔn)和預(yù)處理方案不同而不同。年齡是GVHD發(fā)生的一個主要因素。據(jù)西雅圖中心資料統(tǒng)計：慢性GVHD在O～10歲接受移植的再障患者中發(fā)生率為19%，在11～30歲年齡組為46%，在≥31歲年齡組為90%。隨著移植方案改進，發(fā)生率有下降，但直至最近資料仍證明在年齡較大患者GVHD發(fā)生率較高，其程度亦較嚴重。據(jù)歐洲骨髓移植組分析證明，不同年齡移植組生存期有顯著不同，20歲以下組為65%，20歲以上組為56%，年輕再障患者接受移植預(yù)后較年長者佳。
移植的極晚期并發(fā)癥包括對生長發(fā)育影響，如內(nèi)分泌、神經(jīng)和其他器官組織。繼發(fā)性惡性腫瘤是移植后的一個重要并發(fā)癥，據(jù)NCI對2萬例移植患者統(tǒng)計其惡性腫瘤發(fā)生率在第10年為正常人群8倍，在年輕人群中更高，可達40倍。以下幾種腫瘤危險度增高更為顯著：惡性黑色素瘤、鼻竇腫瘤、肝、腦、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、甲狀腺、骨和結(jié)締組織腫瘤。多元分析表明大劑量放射治療是移植后發(fā)生惡性腫瘤的危險因素。此外，免疫抑制劑ATG、CsA以亦與其發(fā)生有關(guān)。發(fā)生繼發(fā)性腫瘤患者預(yù)后差?？傊?，青少年再障患者，異基因骨髓移植療效好，長期存活率高，死亡率低。>40歲的再障患者，移植預(yù)后較差。
(2)無關(guān)供者及HLA抗原不匹配的親屬供者移植：絕大部分再障患者的骨髓造血干細胞需由HLA匹配的親屬和無關(guān)供者提供。盡管目前有用半相合親屬骨髓移植成功報告，但只要供者有一個HLA抗原主要位點不合，患者移植生存期即低于接受HLA主要位點匹配的親屬供者骨髓移植患者。據(jù)歐洲大宗移植病例統(tǒng)計，接受HLA主要位點相同親屬供者的再障患者移植的真實生存者為45%，有一個位點不合為25%，有2個或3個位點不合的僅為11%。最近美國西雅圖的報道顯示再障患者接受一個或多個HLA位點不合的親屬供髓，預(yù)后比全部位點匹配者差。
大多數(shù)無關(guān)供者骨髓移植治療再障的研究報告顯示，長生存期低而并發(fā)癥高，如GVHD、移植排斥、免疫重建延遲等。有報道2年生存率29%，1994年歐洲骨髓移植組報道用無關(guān)供者供髓的再障生存率僅為標(biāo)準(zhǔn)的匹配親屬供髓者的一半。
總之，在熟練的移植中心，由于親屬供者移植準(zhǔn)備時間短，并發(fā)癥少，尤其是年輕的有嚴重血細胞減少的再障患者，推薦采用HLA相匹配親屬供者移植，成功率及治愈率均較高。但HLA位點不全匹配的移植，風(fēng)險大，死亡率高，無關(guān)供者移植效果也并不理想，均應(yīng)慎重
4.免疫抑制劑
(1)抗胸腺細胞球蛋白(ATG)和抗淋巴細胞球蛋白(ALG)：抗胸腺細胞球蛋白和抗淋巴細胞球蛋白由被免疫的動物馬和兔的血清提取制備。在歐洲，用人胸導(dǎo)管淋巴細胞做抗原制備抗胸腺細胞球蛋白。在美國，用手術(shù)中切除的兒童胸腺細胞制備抗胸腺細胞球蛋白?？沽馨图毎虻鞍谆钚杂皿w外溶解淋巴細胞的溶解單位表示，抗胸腺細胞球蛋白用毫克(mg)表示。20世紀(jì)60年代以來發(fā)現(xiàn)抗胸腺細胞球蛋白和抗淋巴細胞球蛋白治療再障有效后，有關(guān)文獻報道很多，綜合北美和歐洲報告，約半數(shù)再障患者應(yīng)用抗胸腺細胞球蛋白和抗淋巴細胞球蛋白后有血液學(xué)改善，多為不依賴輸血和中性粒細胞增加而減少了感染。有效率依判斷標(biāo)準(zhǔn)不同在20%～55%不等。病毒感染相關(guān)及藥物相關(guān)的再障對抗胸腺細胞球蛋白和抗淋巴細胞球蛋白同樣有效，并用大劑量腎上腺皮質(zhì)激素或雄激素并不能提高療效?？剐叵偌毎虻鞍讘?yīng)用的療效在幾個月后出現(xiàn)，可能全面改善血象，有時血小板、紅細胞改善較白細胞晚。通常粒細胞計數(shù)恢復(fù)在治療1～2個月后出現(xiàn)，多在2～3個月內(nèi)患者不需再輸血，在3個月后仍可能有繼續(xù)改善。患者應(yīng)用抗胸腺細胞球蛋白和抗淋巴細胞球蛋白后長生存期與治療后3個月患者的好轉(zhuǎn)程度明顯相關(guān)。抗淋巴細胞球蛋白療效可能與疾病程度特別是白細胞減少程度呈負相關(guān)。
抗胸腺細胞球蛋白和抗淋巴細胞球蛋白有3個主要毒性反應(yīng)：即刻過敏反應(yīng)、血清病和一過性血細胞計數(shù)減少。發(fā)熱、寒戰(zhàn)、蕁麻疹樣皮疹在應(yīng)用第1～2天常見，應(yīng)用抗組胺藥物和退熱藥可控制。嚴重過敏反應(yīng)罕見，但可致命。應(yīng)用原液50μg/ml抗胸腺細胞球蛋白做皮試，如立即出現(xiàn)風(fēng)團和紅斑常預(yù)示全身應(yīng)用時有可能出現(xiàn)嚴重反應(yīng)。過敏患者應(yīng)采用脫敏療法注射抗胸腺細胞球蛋白，先從皮內(nèi)、皮下然后再靜脈注射并同時逐漸提高劑量。一般在應(yīng)用抗胸腺細胞球蛋白的最初2周內(nèi)加用中等劑量腎上腺皮質(zhì)激素，常為潑尼松(強的松)1mg/(kgd)，以減輕血清病發(fā)生?？剐叵偌毎虻鞍缀涂沽馨图毎虻鞍资褂脛┝繐?jù)兔和馬血清種類不同為5～50mg/kg，療程為4～28天。歐洲常用劑量為40mg/(kgd)，連用4天，這樣在血循環(huán)中的ALG水平在宿主產(chǎn)生抗體時已降到很低水平，故短療程易于應(yīng)用，血清病發(fā)生少，而療效與長療程方案相等。
抗胸腺細胞球蛋白和抗淋巴細胞球蛋白為一種對淋巴細胞特異的混合抗體，其抗體可針對抗原CD2、CD3、CD5、CD8、CD25(IL-2受體)和HLA-DR陽性的T淋巴細胞，有直接毒害作用。體外ALG可抑制T細胞增生，阻滯IL-2和IFN-γ產(chǎn)生及降低IL-2受體表達。ATG可誘導(dǎo)Fas介導(dǎo)的T細胞凋亡。再障患者靜注ATG和淋巴細胞球蛋白后，血循環(huán)中淋巴細胞降至用前10%以下，淋巴細胞減少可持續(xù)至停藥后幾天。雖然至停藥3個月時淋巴細胞可恢復(fù)至用藥前水平，但出現(xiàn)療效患者激活的淋巴細胞可持續(xù)維持在低水平，提示抗胸腺細胞球蛋白和抗淋巴細胞球蛋白持續(xù)抑制T細胞是再障患者產(chǎn)生療效的原因?？剐叵偌毎虻鞍缀涂沽馨图毎虻鞍走€可促進外周血單個核細胞生成IL-2和造血因子，如GM-CSF和IL-3。同時抗胸腺細胞球蛋白可與骨髓中造血前體細胞結(jié)合，有一定刺激造血作用。目前，尚無可信方法來預(yù)測再障患者對抗胸腺細胞球蛋白或抗淋巴細胞球蛋白的療效
(2)環(huán)孢素(環(huán)孢素A)：環(huán)孢素治療再障與抗胸腺細胞球蛋白和抗淋巴細胞球蛋白療效相當(dāng)，其最適劑量尚無定論。美國常用大劑量環(huán)孢素，成人12mg/(kgd)，兒童15mg/(kgd)，同時其劑量按血漿CsA和血肌酐濃度調(diào)整。歐洲采用小劑量，成人3～7mg/(kgd)，報道療效與大劑量相等，血液學(xué)改善常在用藥數(shù)周和數(shù)月后出現(xiàn)，療程為6個月，一些患者需用維持治療。緩解常為持續(xù)性，但部分患者停藥后可復(fù)發(fā)，但再度應(yīng)用環(huán)孢素大多數(shù)仍有效。
環(huán)孢素的主要毒性反應(yīng)為高血壓和氮質(zhì)血癥，其次為多毛和牙齦增生。環(huán)孢素可引起慢性腎病，常在年齡大患者出現(xiàn)，其特點為腎間質(zhì)纖維化和腎小管萎縮，因而血清肌酐水平上升是減少劑量的指征。環(huán)孢素引起腎臟病變大多為可逆性，停藥后可恢復(fù)。環(huán)孢素特別是與腎上腺皮質(zhì)激素并用時可使患者處于一過性免疫缺陷狀態(tài)，易發(fā)生條件致病菌感染，臨床應(yīng)予以注意。
3)聯(lián)合或加強免疫抑制治療：　?、俾?lián)合應(yīng)用溶解淋巴細胞藥物(如抗胸腺細胞球蛋白和抗淋巴細胞球蛋白)：與阻斷淋巴細胞功能的藥物(如環(huán)孢素)是合理的方案。德國最早進行環(huán)孢素合并ALG與抗淋巴細胞球蛋白單獨應(yīng)用的臨床隨機試驗，結(jié)果3～6個月后，血液學(xué)改善率和完全緩解率分別為65%對39%，70%對46%。歐洲多中心聯(lián)合應(yīng)用環(huán)孢素與抗淋巴細胞球蛋白，結(jié)果1年血液學(xué)改善率為80%，有效患者5年生存率為80%～90%。加強的免疫抑制治療證明對于白細胞<0.2×109/L者及兒童是有益的。其他加強的免疫抑制方案有重復(fù)應(yīng)用抗胸腺細胞球蛋白或抗淋巴細胞球蛋白。美國多中心臨床試驗，延長抗胸腺細胞球蛋白療程至28天，完全緩解率較10天療程組增加。此外，一些臨床試驗證明抗淋巴細胞球蛋白并用大劑量甲潑尼龍(甲基強的松龍)有效率明顯增加。最近亦有人報告用大劑量環(huán)磷酰胺45mg/(kgd)，4天一療程，不用造血干細胞支持，其療效與環(huán)孢素相當(dāng)，有效者血象正常，無復(fù)發(fā)，亦不伴有抗淋巴細胞球蛋白的晚期并發(fā)癥。但用環(huán)磷酰胺其全血細胞減少時間及中性粒減少時間明顯延長。大劑量環(huán)磷酰胺治療再障值得進一步研究。
②腎上腺皮質(zhì)激素：小劑量可的松治療再障無效。中等劑量潑尼松(強的松)1mg/(kgd)常用于預(yù)防抗胸腺細胞球蛋白和抗淋巴細胞球蛋白治療中的血清病反應(yīng)。大劑量甲潑尼龍(甲基強的松龍)方案[20mg/(kgd)第1～3天，10mg/(kgd)第4～7天，5mg/(kgd)第8～21天，1mg(/kgd)第21～30天，然后用維持治療]可能對部分再障患者，尤其是剛確診的患者有效，但療效不如抗胸腺細胞球蛋白和抗淋巴細胞球蛋白。
③免疫抑制治療的遠期療效和晚期并發(fā)癥免疫抑制治療后再障復(fù)發(fā)相當(dāng)常見：歐洲一組719例患者，358例治療有效，14年實際復(fù)發(fā)率為35%，且往往是免疫抑制劑療效出現(xiàn)早者復(fù)發(fā)率高，但僅一半復(fù)發(fā)者再用免疫抑制劑治療仍有效，可能反映再障作為一種慢性免疫性疾病不可能僅用一個療程即治愈。免疫抑制劑適用于年齡大于40歲或無合適供髓者的嚴重型再障。最常用的是抗胸腺球蛋白(ATG)和抗淋巴細胞球蛋白(ALG)。其機理主要可能通過去除抑制性T淋巴細胞對骨髓造血的抑制，也有認為尚有免疫刺激作用，通過產(chǎn)生較多造血調(diào)節(jié)因子促進干細胞增殖，此外可能對造血干細胞本身還有直接刺激作用。劑量因來源不同而異，馬ALG10～15mg/(kg?d)，兔ATG2.5～4.0mg/(kg?D)，共5天，用生理鹽水稀釋后，先皮試，然后緩慢從大靜脈內(nèi)滴注，如無反應(yīng)，則全量在8～12小時內(nèi)滴完;同時靜滴氫化考的松，1/2劑量在ALG/ATG滴注前，另1/2在滴注后用。患者最好給予保護性隔離。為預(yù)防血清病，宜在第5天后口服強的松1mg/(kg?d)，第15天后減半，到第30天停用。不宜應(yīng)用大劑量腎上腺皮質(zhì)激素，以免引起股骨頭無菌性壞死。療效要1個月以后，有的要3個月以后才開始出現(xiàn)。嚴重型再障的有效率可達40%～70%，有效者50%可獲長期生存。不良反應(yīng)有發(fā)熱、寒顫、皮疹等過敏反應(yīng)，以及中性粒細胞和血小板減少引起感染和出血，滴注靜脈可發(fā)生靜脈炎，血清病在治療后7～10天出現(xiàn)。環(huán)孢菌素A(CSA)也是治療嚴重型再障的常用藥物，由于應(yīng)用方便、安全，因此比ALG/ATG更常用，其機理可能選擇性作用于T淋巴細胞亞群，抑制T抑制細胞的激活和增殖，抑制產(chǎn)生IL-2和γ干擾素。劑量為10～12mg/(kg?d)，多數(shù)病例需要長期維持治療，維持量2～5mg/(kg?d)。對嚴重再障有效率也可達50%～60%，出現(xiàn)療效時間也需要1～2月以上。不良反應(yīng)有肝腎毒性作用、多毛、牙齦腫脹、肌肉震顫，為安全用藥宜采用血藥濃度監(jiān)測，安全有效血濃度范圍為300～500ng/ml?，F(xiàn)代免疫抑制劑治療嚴重型再障療效已可和骨髓移植相近，但前者不能根治，且有遠期并發(fā)癥，如出現(xiàn)克隆性疾病，包括MDS、PNH和白血病等。
最嚴重的晚期并發(fā)癥為血液系統(tǒng)克隆性疾病，包括PNH、MDS和AML。常在免疫抑制治療后幾年內(nèi)發(fā)生，很可能這些克隆性疾病不是單純由免疫抑制引起，部分可能歸因于再障本身自然病程的結(jié)果。在一組用免疫抑制劑治療，223例獲長生存期患者，19例轉(zhuǎn)為PNH，11例轉(zhuǎn)為MDS，其中5例以后轉(zhuǎn)為AML。
5.免疫抑制治療與骨髓移植比較免疫抑制治療與骨髓移植均能有效治療再障，二者比較各有利弊。骨髓移植優(yōu)點是有治愈的可能，但其不利之處為費用昂貴，移植中有嚴重并發(fā)癥和死亡危險，特別在年齡較大者并發(fā)嚴重GVHD可致命，遠期有并發(fā)腫瘤的危險。此外，患者如無同胞兄弟，尋找HLA配型相合供者需耗費時間，且常難以成功。免疫抑制治療優(yōu)點為簡便易行，初治費用較低，但其缺點是許多病人血象達不到正常值，且有較高的復(fù)發(fā)率及晚期并發(fā)克隆性疾病危險。歐洲大宗病例回顧性分析：5年生存率免疫抑制治療為75%，而骨髓移植為77%，年輕且中粒<0.4×109/L，及小于10歲兒童的再障患者，移植療效較好，而>40歲的患者，免疫抑制療效較好，中間年齡段患者，如其中粒<0.3×109/L者，移植療效優(yōu)于免疫抑制治療。
6.雄激素雄激素治療中度獲得性再障和體質(zhì)性再障有效，雄激素在體內(nèi)還原為5α和5β雙氧睪酮，可分別起到促進腎臟紅細胞生成素分泌增加和增加紅系祖細胞對EPO反應(yīng)作用，從而促進造血。但重度再障的對照試驗表明雄激素?zé)o效。雄激素與免疫抑制劑合用并不能增加有效率。歐洲試驗表明伴有重度中粒減少的女性再障患者應(yīng)用雄激素生存期有一定延長;亞洲和墨西哥及國內(nèi)，雄激素治療再障十分普遍，不同劑量方案報告有效率為35%～60%，療程為6個月，血紅蛋白增加較白細胞和血小板明顯。膽汁淤積和轉(zhuǎn)氨酶增高是其常見并發(fā)癥，大多為可逆。
7.中醫(yī)中藥中醫(yī)研究重型再障多辨證為陰虛，普通型再障分陽虛、陰陽兩虛、陰虛三型。治療多以補腎為主，補氣為輔。常用補腎陰藥為生地元參、知田、黃柏、黃芪、山桅、枸杞子、女貞子、首烏、阿膠等。補腎陽藥為熟地、附子、肉桂、蓯蓉、當(dāng)歸、仙矛、仙靈脾等。中醫(yī)對普通型、慢性再障有較好療效。近年提出清熱解毒涼血法對重癥再障有一定療效。
8.造血生長因子造血生長因子通過直接刺激殘余造血干/祖細胞促進骨髓恢復(fù)或者通過提高造血細胞功能，使患者延長生存期以等待其他治療藥物出現(xiàn)療效。G-CSF和莫拉司亭(GM-CSF)可刺激髓系造血前體細胞增生而使中性粒細胞增加，減少再障患者嚴重致命感染的發(fā)生率，但常需維持注射。最常見的即刻副作用為細胞因子流感樣綜合征和骨痛。日本一回顧性用G-CSF和莫拉司亭(GM-CSF)治療再障報告，長期應(yīng)用可導(dǎo)致晚期并發(fā)單體7染色體綜合征，但這一結(jié)果未得到歐洲和美國研究證實。IL-1、IL-3、IL-6和干細胞因子治療難治性再障的試驗性報告，顯示IL-1對于再障無效，且臨床應(yīng)用毒性大;IL-3可以增加中性粒細胞，部分患者血小板亦增高，但有明顯副作用;IL-6因其引起嚴重出血和加重貧血而中途試驗終止。大劑量EPO可提高部分再障患者的血紅蛋白。免疫抑制劑與G-CSF和莫拉司亭(GM-CSF)合用，在疾病早期可提高中性粒細胞，減少嚴重感染發(fā)生率。在歐洲加強免疫抑制及G-CSF和莫拉司亭(GM-CSF)并用，報告可提高療效，延長生存期。但細胞因子的明確作用尚需較大病例數(shù)的隨機對照試驗證實。
9.支持療法凡有可能引起骨髓損害的物質(zhì)均應(yīng)設(shè)法去除，禁用一切對骨髓有抑制作用的藥物。積極做好個人衛(wèi)生和護理工作。對粒細胞缺乏者宜保護性隔離，積極預(yù)防感染。輸血要掌握指征，準(zhǔn)備做骨髓移植者，移植前輸血會直接影響其成功率，尤其不能輸家族成員的血。一般以輸入濃縮紅細胞為妥。嚴重出血者宜輸入濃縮血小板，采用單產(chǎn)或HLA相合的血小板輸注可提高療效。反復(fù)輸血者宜應(yīng)用去鐵胺排鐵治療。
10.雄激素為治療慢性再障首選藥物。常用雄激素有四類：①17α-烷基雄激素類：如司坦唑(康力龍，Stanozolone)、甲氧雄烯醇酮、羥甲烯龍(oxymetholonE)、氟甲睪酮(fluoxymetholonE)、大力補(Dianabol)等。②睪丸素酯類：如丙酸睪酮、庚酸睪酮、環(huán)戊丙酸睪酮、十一酸睪酮(安雄)和混合睪酮酯(丙酸睪酮、戊酸睪酮和十一烷酸睪酮)又稱"巧理寶"。③非17α-烷基雄激素類：如苯丙酸諾龍和葵酸諾龍等。④中間活性代謝產(chǎn)物：如本膽脘醇酮和達那唑(Danazol)等。睪酮進入體內(nèi)，在腎組織和巨噬細胞內(nèi)，通過5α-降解酶的作用，形成活力更強的5α-雙氫睪酮，促使腎臟產(chǎn)生紅細胞生成素，巨噬細胞產(chǎn)生粒巨噬細胞集落刺激因子;在肝臟和腎髓質(zhì)內(nèi)存在5β-降解酶，使睪酮降解為5β-雙氫睪酮和本膽烷醇酮，后兩者對造血干細胞具有直接刺激作用，促使其增殖和分化。
因此雄激素必須在一定量殘存的造血干細胞基礎(chǔ)上，才能發(fā)揮作用，急性、嚴重再障常無效。慢性再障有一定的療效，但用藥劑量要大，持續(xù)時間要長。丙酸睪丸酮50～100Mg/d肌肉注射，康力龍6～12mg/D口服，安雄120～160mg/d口服，巧理寶250mG每周二次肌肉注射，療程至少6個月以上?！　鴥?nèi)報告的有效率為34.9%～81%，緩解率19%～54%。紅系療效較好，一般治后一個月網(wǎng)織紅細胞開始上升，隨后血紅蛋白上升，2個月后白細胞開始上升，但血小板多難以恢復(fù)。部分患者對雄激素有依賴性，停藥后復(fù)發(fā)率達25%～50%。復(fù)發(fā)后再用藥，仍可有效。丙酸睪酮的男性化副作用較大，出現(xiàn)痤瘡、毛發(fā)增多、聲音變粗、女性閉經(jīng)、兒童骨成熟加速及骨骺早期融合，且有一定程度的水鈉潴留。丙睪肌注多次后局部常發(fā)生硬塊，宜多處輪換注射。17α烷基類雄激素男性化副反應(yīng)較丙睪為輕，但肝臟毒性反應(yīng)顯著大于丙睪，多數(shù)病人服藥后出現(xiàn)谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高，嚴重者發(fā)生肝內(nèi)膽汁瘀積性黃疸，少數(shù)甚至出現(xiàn)肝血管肉瘤和肝癌，但停藥后可消散。
11.造血細胞因子和聯(lián)合治療再障是造血干細胞疾病引起的貧血，內(nèi)源性血漿EPO水平均在500u/L以上，采用重組人EPO治療再障必需大劑量才可能有效，一般劑量是不會取得任何效果。重組人集落刺激因子包括G-CSF、GM-CSF或IL-3治療再障對提高中性粒細胞，減少感染可能有一定效果，但對改善貧血和血小板減少效果不佳，除非大劑量應(yīng)用。但造血細胞因子價格昂貴，因此目前僅限于重型再障免疫抑制劑治療時的輔助用藥，如應(yīng)用ALG/ATG治療重型再障，常因出現(xiàn)嚴重粒細胞缺乏而并發(fā)感染，導(dǎo)致早期死亡。若該時合并應(yīng)用rHG-CSF可改善早期粒缺，降低病死率。聯(lián)合治療可提高對重型再障治療效果，包括ALG/ATG和CSA聯(lián)合治療，CSA和雄激素聯(lián)合治療等，歐洲血液和骨髓移植組采用ALG、CSA、甲基強的松龍和rhG-CSF聯(lián)合治療，對重型再障有效率已提高到82%。12.療效標(biāo)準(zhǔn)我國現(xiàn)行再障療效標(biāo)準(zhǔn)如下：
(1)基本治愈：貧血、出血癥狀消失，血紅蛋白達到男120g/L、女100g/L以上，白細胞達到4×109/L以上，血小板達到80×109/L以上，隨訪1年以上無復(fù)發(fā)。
(2)緩解：貧血、出血癥狀消失，血紅蛋白達到男120g/L、女l00g/L，白細胞3.5×109/L左右，血小板也有一定程度恢復(fù)，隨訪3個月病情穩(wěn)定或繼續(xù)進步者。
(3)明顯進步：貧血、出血癥狀明顯好轉(zhuǎn)，不輸血，血紅蛋白較治療前1個月內(nèi)常見值增長30g/L以上，并維持3個月不降。
(4)無效：經(jīng)充分治療后癥狀、血象不能達到明顯進步者。

護理

平時多吃一些補血的食物，調(diào)養(yǎng)身心健康。

并發(fā)癥

1.出血：血小板減少所致出血常常是患者就診的主要原因，同時也是并發(fā)癥，表現(xiàn)為皮膚淤點和淤斑，牙齦出血和鼻出血，在年輕女性可出現(xiàn)月經(jīng)過多和不規(guī)則陰道出血，嚴重內(nèi)臟出血如泌尿道，消化道，呼吸道和中樞神經(jīng)出血少見，且多在病程晚期，患者出現(xiàn)嚴重鼻出血，視物不清，頭痛，惡心嘔吐，常是致命性顱內(nèi)出血先兆表現(xiàn)，臨床要充分予以注意。
2.貧血：紅細胞減少所致貧血常為逐漸發(fā)生，患者出現(xiàn)乏力，活動后心悸，氣短，頭暈，耳鳴等癥狀，患者血紅蛋白濃度下降較緩慢，多為每周降低10g/L左右，少數(shù)患者因?qū)ω氀m應(yīng)能力較強，癥狀可較輕與貧血嚴重時合并貧血性心臟病。
3.感染：白細胞減少所致感染為再障最常見并發(fā)癥，輕者可以有持續(xù)發(fā)熱，體重下降，食欲不振，重者可出現(xiàn)嚴重系統(tǒng)性感染，此時因血細胞低使炎癥不能局限，常缺乏局部炎癥表現(xiàn)，嚴重者可發(fā)生敗血癥，感染多加重出血而導(dǎo)致死亡。
再生障礙性貧血
并發(fā)癥除出現(xiàn)感染，內(nèi)臟出血外，慢性型病例，由于長期貧血，晚期可發(fā)生貧血性心臟病，如輸血過多，達10000毫升以上者，可發(fā)生血色病。